Dra. Isabel Illa
Cap de la Unitat de Malalties Neuromusculars i Directora del grup de Recerca de l’IR de l’Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Catedràtica de Neurologia de la UAB. CSUR, XUEC i ERN
Vaig estudiar Medicina a la UAB – Sant Pau. Vaig fer una estada de 3 anys al National Institutes of Health de Bethesda (NIH) a MD, USA quan ja era adjunta de Neurologia de Sant Pau (1989-1992). Allà vaig aprendre a fer recerca translacional en malalties neuromusculars (MNM) que és el que faig des de llavors en el laboratori propi que s’ha anat fent gran amb els anys. Ho compagino amb la tasca assistencial dels pacients amb MNM, sobretot les autoimmunes.
1.
La Miastènia Gravis no és una malaltia fàcil de diagnosticar. Creus que segueix existint un retràs en el diagnòstic d’aquests pacients? Com afecta aquest retràs en el diagnòstic, si existeix, en l’evolució del pacient?
La Miastènia Gravis (MG) és una malaltia poc freqüent, per això no és tan fàcil de diagnosticar com altres malalties neurològiques. Tot i que abans afectava 4 x milió d’habitants i ara arriba a 66 x milió degut a l’increment de pacients de més de 65 anys.
Cada vegada es diagnostiquen millor, sobretot en aquells pacients que tenen els signes “clàssics” de la malaltia, però encara hi ha molts pacients on no se sospita la malaltia perquè els símptomes son més aviat de disfàgia o disàrtria. Aquests pacients poden tenir grans pèrdues de pes o inclús crisi miastènica sense que s’hagi sospitat que el que tenen és una miastènia.
No diagnosticar al pacient a temps pot comportar problemes importants com pneumònies per disfàgia , crisi miastènica… Un cop superada aquesta fase, els pacients responen a la medicació de manera similar a com ho fan els diagnosticats més precoçment.
La Miastènia Gravis és una malaltia autoimmune que afecta joves i, sobretot, persones de més de 65 anys.
2.
Per al neuròleg general, quins són els símptomes o signes que ens haurien de fer sospitar que estem davant d’un pacient amb Miastènia Gravis? En quines proves complementàries es pot recolzar el neuròleg per al diagnòstic de la Miastènia Gravis?
El diagnòstic s’ha de considerar en pacients amb clínica “bulbar” amb o sense afectació ocular.
Els estudis complementaris (anticossos, neurofisiològics…) han d’estar ben fets.
La miastènia pot ser fàcil de diagnosticar si el pacient té els símptomes “clàssics” que habitualment es coneixen (ptosi, diplopia, cansament…) i és una noia jove. Però hi ha un grup molt important de pacients que el que tenen són símptomes “bulbars” (disàrtria, disfàgia o dispnea) sovint sense els símptomes oculars. Aquest quadre ja és més difícil de diagnosticar i és important que els neuròlegs el coneguin bé, perquè es pot confondre amb patologia “pseudobulbar”, sobretot si el pacient és vell. I aquest fet és molt important ja que només el 35% dels pacients comencen la malaltia abans dels 50 anys. Cal pensar en la miastènia en pacients vells.
L’estudi complementari més important és el dels anticossos sobretot anti RAch, però fets per radioimmunoassaig. No són fiables els test ELISA ja que poden donar tant falsos negatius com algun fals positiu. Es poden fer també els anticossos anti MuSK i els anti cortactin i anti LRP4.
Si la clínica i els anticossos són positius ja no calen més proves diagnòstiques. Si no, cal l’estudi d’estimulació repetitiva i l’electromiografia de fibra única, però és molt important que estiguin molt ben fetes.
Es pot mirar la guia actualitzada de la Societat Catalana de Neurologia per veure com es classifiquen els pacients.
3.
Gràcies als tractaments immunomoduladors, creus que és una malaltia crònica amb la qual ha de conviure el pacient?
Efectivament, hi ha pocs casos on el pacient fa “un brot” autolimitat, probablement menys del 5%. La majoria de pacients necessitaran ser tractats amb fàrmacs immunosupressors (IS) / immunomoduladors, i aquest tractament es prolongarà en el temps de forma crònica. De fet, les malalties autoimmunes “no es curen per ara” i la miastènia n’és una d’elles. La podem controlar molt bé però no curar, i el fet que el pacient a vegades millori i altres estigui pitjor no ens pot fer perdre el concepte de malaltia autoimmune crònica. Els pacients ho entenen bé.
4.
En general, quina és la visió d’una neuròloga experta, de la qualitat de vida dels pacients amb Miastènia Gravis? Poden seguir fent la vida que feien prèvia al diagnòstic?
Precisament gràcies a saber que és una malaltia autoimmune i que la majoria de pacients responen molt bé als fàrmacs IS, la MG avui en dia ha de ser una malaltia que permeti als pacients fer vida normal. Molt pocs tenen fatiga que els impedeix fer algunes coses, i de fet al cap d’uns mesos d’iniciar la medicació tornen a les seves activitats anteriors (laborals, de viatges…).
5.
Respecte al tractament i a la vigilància del pacient, quina actitud recomanaries al neuròleg, respecte a règim de visites, desescalada i manteniment de tractament immunomodulador?
El neuròleg s’enfronta a una patologia que no és la que veu normalment i a uns tractaments que no són els habituals (Imurel, Cellcept, Rituximab o prednisona a llarg termini, per exemple). És per això que crec que els neuròlegs que no són especialistes en aquesta patologia haurien de consultar als que si ho som, per veure com s’ha de fer el tractament, quina durada ha de tenir, quin es el fàrmac d’elecció segons el pacient, etc. Seria bo que un cop a l’any, els pacients que van bé, fossin revisats per un especialista en miastènia de la xarxa XUEC del Servei Català de la Salut o que fos visitat en qualsevol moment si hi ha canvis clínics que requereixin variacions del tractament. La xarxa XUEC té com un dels seus objectius precisament ajudar en aquests aspectes de patologies poc freqüent.
No s’ha de donar el tractament amb prednisona o immunosupressors una temporada curta, perquè això fa que el pacient torni a presentar símptomes que, de vegades, són pitjors que els inicials. S’ha de trobar quina és la mínima dosi efectiva i que causi menys efectes secundaris a llarg termini. Solament la clínica permet dir quan el pacient pot baixar la medicació. Quan es considera que ho pot fer, es prova, però sempre de manera lenta i vigilant rebrots. Porta força temps i molts pacients no poden baixar d’una determinada dosi.
Els algoritmes de tractament s’haurien de consensuar amb experts en Miastènia, tant per fàrmacs d’inici com de seguiment, desescalades o pacients “resistents” a les teràpies habituals.
6.
En els pacients amb crisi miastènica, quina actitud terapèutica acostumes a utilitzar més i per què, la immunoglobulina intravenosa o el recanvi plasmàtic?
La veritat és que en pacients amb crisi miastènica el primer que fem es deixar el pacient sense Mestinon, o equivalent, durant unes hores si el pacient n’ha pres perquè es notava que empitjorava. Quan el re-instaurem, normalment donem Mestinon per la sonda nasogàstrica, perquè la resta d’anticolinesteràsics fan més secrecions bronquials que no convenen durant la crisi amb els pacients intubats.
Donem Igev d’inici, però si no millora no fem una segona tanda, sinó que fem plasmafèresi. Si el pacient havia estat prèviament tractat amb Igev sense una gran resposta fem plasmafèresi directament.
7.
Els pacients amb Miastènia Gravis amb Ac antimusk, en els quals ets experta, i que vàreu reportar una bona resposta al tractament amb Rituximab, com han anat evolucionant amb el pas del temps? Acostumen a tenir més crisis? Necessiten més dosis de Riuximab o de suport amb altres tractaments?
Estem estudiant ara mateix la resposta a Rituximab dels pacients amb miastènia refractaris a altres tractaments, tant amb antiRAch com en anti MuSK. Qualsevol que vulgui participar en l’estudi encara ho pot fer enviant un mail a la Dra Elena Cortes (ecortes@santpau.cat).
En general, els pacients amb miastènia MuSK responen molt bé al Rituximab i no tornen a fer crisis. Però ens vàrem adonar, i està publicat, que la manera en que es dona el Rituximab és força important a l’hora de fer rebrots que necessitin Rituximab una altra vegada. Aquí hi ha una diferencia important amb el tractament en l’esclerosi múltiple, on solen fer 2 dosis d’un gram separades 15 dies. En Miastènia es demostra significativament millor el règim de 375mg/m2 superfície corporal setmanal durant 4 setmanes, seguit de dos dosis mensuals, durant 2 mesos.
8.
Al teu laboratori es treballa dia a dia buscant respostes a aquesta malaltia. Hi ha alguna novetat que ens puguis avançar quant a fisiopatologia o anticossos implicats en la Miastènia Gravis?
Nosaltres com he dit fem recerca translacional. Fa molt poc hem publicat al Neurology un article sobre diferencies entre joves i vells en Miastènia, molt important des de el punt de vista clínic i també alhora de fer grups per recerca.
Sempre hem buscat nous antígens que expliquin les miastènies “seronegatives”. Vam trobar l’anticòs anti-cortactin, que és molt útil quan és positiu, perquè indica una miastènia ocular, o de forma generalitzada lleu. Ara tenim un nou candidat, però els estudis porten molt de temps fins que es demostra que realment és un nou marcador.
Estem fent estudis de tot tipus fent servir tecnologies molt noves i estudis en el model animal. Com sempre, moltes preguntes a les quals intentem donar resposta.
9.
Actualment, tu i el teu equip esteu treballant en algun assaig clínic que cregueu prometedor per al futur d’aquesta malaltia i dels pacients?
Si, nosaltres participem en assaig clínics fase II i III. Crec que hi ha noves idees i nous productes basats en monoclonals específics que seran molt interessants pel tractament de la miastènia.
10.
I per acabar, què ha suposat per a tu ser pionera i experta en la investigació i el tractament de la Miastènia Gravis? Instaries als neuròlegs de noves generacions a dedicar-se a la investigació d’aquesta malaltia i a la cura d’aquests pacients?
Per mi ha estat un orgull, i estic molt contenta d’haver pogut demostrar que sent neuròloga clínica es pot tenir un laboratori propi on fer recerca més bàsica, però sempre relacionada a contestar preguntes sobre la miastènia. Jo em vaig especialitzar en autoimmunes però al laboratori tenim un grup ampli que fa recerca en miopaties i en ELA. Ha estat molt difícil, i sobretot sent dona, poder donar continuïtat al laboratori, i això si que m’enorgulleix perquè, quan plegui, la Unitat clínica i el laboratori de neuromuscular seguiran.
Jo sé que hi ha malalties més freqüents o malalties en les quals hi ha més diners per fer recerca, però cadascú té les seves passions i jo crec que les transmeto a qui està “rotant” amb mi. És per això que instaria a algun/a neuròleg/a a involucrar-s’hi com ja ho han fet les persones que ara mateix treballen amb mi. És un “virus transmissible”.